Cécités génétiques

 

 

L'albinisme oculo-cutané

L'albinisme oculo-cutané est une maladie héréditaire de transmission autosomique récessive.

 

Il est dû à une anomalie congénitale du métabolisme de la mélanine. La dépigmentation touche dans cette forme d'albinisme à la fois les tissus oculaires et cutanés. La leucodermie est diffuse avec une atteinte variable de la pilosité. La gravité de la maladie se traduit par l'apparition plus ou moins rapide de carcinomes cutanés ou de mélanomes. Une protection des yeux et de la peau contre le soleil est essentielle. Deux types d'albinisme oculo-cutané sont à distinguer selon la présence ou non de la tyrosinase. Le type tyrosinase négatif ou albinisme complet de type I est le plus sévère.

 

Auteur : Dr C. Blanchet-Bardon (mars 2002).

 

Amaurose congénitale de Leber

L'amaurose congénitale de Leber est une dystrophie et/ou une dysplasie rétinienne congénitale précoce.

 

Elle constitue l'une des principales causes de cécité chez l'enfant puisqu'elle est retrouvée chez environ 10 à 20% des enfants aveugles. Elle représenterait 5% des dystrophies rétiniennes. Les enfants atteints présentent des difficultés à fixer et à suivre du regard car ils n'ont pas ou très peu de sensibilité rétinienne aux stimuli visuels.

 

L'activité électrorétinographique est profondément altérée ou inexistante. L'aspect du fond d'œil est souvent normal dans les premiers mois de la vie mais évolue vers une atrophie choriorétinienne avec des remaniements pigmentaires. On trouve parfois dans la région maculaire une lésion à l'emporte-pièce. Les patients présentent un nystagmus et enfoncent souvent les doigts dans leurs yeux. C'est une maladie héréditaire transmise sur le mode autosomique récessif chez la plupart des patients mais quelques cas d'hérédité autosomique dominante ont été rapportés.

 

Il existe une hétérogénéité génétique et jusqu'ici des mutations ont été identifiées dans 6 gènes associés à la maladie : AIPL1, CRB1, CRX, GUCY2D, RPE65 et RPGRIP1. Au moins trois autres loci ont été liés à la maladie. Bien qu'aucun traitement curatif n'existe actuellement, des résultats encourageants ont été obtenus en thérapie génique dans un modèle canin de cette maladie.

 

Auteur : Dr B. Leroy (novembre 2003)

 

L'atrophie optique

L'atrophie optique se caractérise par une atteinte dégénérative des fibres ganglionnaires qui forment le nerf optique.

 

Le mode de transmission autosomique dominant est le plus fréquent (cette maladie est à distinguer de l'atrophie optique de Leber, maladie due à des mutations de l'ADN mitochondrial). Les conséquences sur la vision peuvent être variables d'un individu à l'autre dans une même famille et entre les différentes familles. L'atteinte visuelle se caractérise par une diminution de l'acuité visuelle modérée à sévère, des anomalies caractéristiques de la vision des couleurs et un défaut variable au niveau du champ visuel central. Un gène, localisé sur le chromosome 3, qui semble être responsable de la majorité des cas d'atrophies optiques autosomiques dominantes a été identifié en 2001 : il s'agit du gène OPA1. Le diagnostic moléculaire de l'affection est possible.

 

Auteur : Dr H. Dollfus (janvier 2002).

 

La choroïdérémie

La choroïdérémie est une maladie oculaire, caractérisée par la dégénérescence progressive de la choroïde, de l'épithélium pigmentaire de la rétine, et de la rétine neuronale.

 

Son incidence est estimée à 1/100 000. De façon caractéristique, les hommes atteints développent une cécité nocturne à l'adolescence, suivie d'une réduction progressive du champ visuel et une cécité complète vers l'âge de 50 ans. Les modifications au niveau du fond d'oeil consistent d'abord en des taches pigmentaires et une légère atrophie de l'épithélium pigmentaire de la rétine dans les régions postérieure et équatoriale. Une atrophie focale de la choriocapillaire et des gros vaisseaux choroïdiens autour du disque optique et dans la zone équatoriale est observée. Plus tard, l'atrophie de la choroïde, la convergence de l'épithélium et de la rétine de la moyenne périphérie vers l'intérieur et du disque vers l'extérieur sont observées, alors que la macule est relativement épargnée. Le fond d'oeil est blanc d'apparence.

 

La maladie étant récessive et liée à l'X, les signes de la maladie chez la femme peuvent le plus fréquemment être attribués à un biais d'inactivation de l'X. Les femmes conductrices ne présentent, en général, aucune atteinte visuelle grave; cependant, elles présentent des anomalies manifestes du fond d'oeil consistant en des modifications de la pigmentation dans la périphérie ressemblant beaucoup à de petites taches, caractéristiques des premiers stades de la maladie chez l'homme. De façon exceptionnelle, l'homozygotie ou la rupture du gène CHM, responsable de la maladie, par des translocations autosome-X peuvent aussi provoquer la survenue de la maladie chez la femme. Le gène CHM a été localisé en Xq21.2. Un gène fortement lié, semblable au CHM, appelé CHML, a été identifié sur le chromosome 1q. Les gènes CHM et CHML codent pour la protéine 1 dite d'escorte de Rab (REP1) et pour la protéine 2 dite d'escorte de Rab (REP2) respectivement ; celles-ci jouent un rôle essentiel dans la lipidation post-translationnelle (prénylation) et la localisation sous-cellulaire des régulateurs intracellulaires de la circulation des protéines, appelées protéines fixatrices GTP Rab. La dégénérescence choriorétinienne serait provoquée par un défaut de prénylation des protéines Rab dans la choroïde et/ou la rétine.

 

Aucun traitement n'est disponible à ce jour, mais des recherches en thérapie génique sont en cours. La prise en charge repose sur l'aide visuelle.

 

Auteurs : Drs C. Hoyng, J. van den Hurk, M. Seabra et F. Cremers (octobre 2004)*.

 

Les cone rod dystrophies

Les cone rod dystrophies (CRDs) ou dystrophies à cônes prédominants ou encore dystrophies dites mixtes sont des maladies héréditaires de la rétine qui appartiennent au groupe des rétinites pigmentaires.

 

Elles sont caractérisées par des dépôts pigmentaires rétiniens visibles au fond d'oeil qui sont localisés de manière prédominante dans la région maculaire. Leur prévalence est de 1 sur 40.000. A l'inverse de ce qui se passe dans la rétinite pigmentaire (RP) ou dystrophie à bâtonnets prédominants, qui résulte d'une atteinte primitive des bâtonnets et secondaire des cônes, les CRDs témoignent de l'atteinte primitive des cônes ou, quelquefois, de l'atteinte conjointe des cônes et des bâtonnets. Ceci explique que les symptômes des CRDs soient essentiellement une baisse d'acuité visuelle, une altération de la vision des couleurs, une photophobie et une diminution de la sensibilité visuelle centrale, suivis plus tard par une atteinte de la vision périphérique et une cécité nocturne. En conséquence, l'évolution des CRDs est en général plus rapide et plus sévère que celle des RPs typiques, avec une cécité légale (acuité visuelle inférieure à 1/20) et un handicap plus précoces. Au stade terminal, les deux types de pathologie deviennent toutefois impossibles à distinguer. Les CRDs sont généralement non syndromiques mais elles peuvent aussi s'intégrer dans un syndrome. Les plus importants à retenir, car la mise en évidence des CRDs est essentielle pour leur diagnostic, sont le syndrome de Bardet Biedl (voir ce terme) et l'ataxie spinocérébelleuse de type 7 (SCA7).

 

Comme pour les RPs typiques, les CRDs non syndromiques sont génétiquement hétérogènes avec 10 gènes clonés et 3 loci identifiés. Néanmoins, les quatre gènes majeurs parmi ceux connus actuellement sont ABCA4 qui est responsable de la maladie de Stargardt (voir ce terme) mais aussi de 30 à 60% des CRDs récessives autosomiques, CRX et GUCY2D qui sont responsables d'un nombre assez important de CRDs autosomiques dominantes, et RPGR qui est responsable d'environ 2/3 des RPs liées à l'X et d'un nombre indéterminé de CRDs liées à l'X. Il est probable que des mutations très délétères des gènes qui sont par ailleurs en cause dans des RPs ou des dystrophies maculaires, puissent conduire à des CRDs. Le diagnostic de la maladie repose sur l'anamnèse, le fond d'oeil et l'électrorétinogramme. La prise en charge vise à ralentir le processus de dégénérescence, traiter les complications et aider les patients à faire face à l'impact social et psychologique de la cécité.

 

Auteur : Dr C. Hamel (février 2007). D'après Cone rod dystrophies. Orphanet J Rare Dis. 2007;2:7.

 

  • Un document complet sur les cone rod dystrophies est disponible au fomat pdf (269 kb) - Télécharger

 

La maladie de Best

La maladie de Best est une rare dystrophie maculaire bilatérale de transmission autosomique dominante caractérisée par l'accumulation sous-rétinale de dépôts d'aspect jaunâtre (lipofuscine) dans la zone maculaire.

 

La pénétrance et les manifestations cliniques sont très variables d'un individu à un autre. La maladie peut survenir au cours de l'enfance ou des années plus tard. La lésion vitelliforme typique se présente comme un kyste maculaire avec un aspect « de jaune d'oeuf » d'un diamètre papillaire compris entre 0.5 et 3.0 (suivant le stade la maladie). Les autre signes maculaires sont variés : petite tache jaune, multiples lésions vitelliformes ou atrophiques, voire cicatrice choriorétinienne.

 

Les patients présentent une vision trouble, une faible acuité visuelle ou une métamorphopsie. La maladie est lentement progressive et évolue vers une atrophie de l'épithélium pigmentaire et des photorécepteurs, entraînant une baisse sévère de la vision centrale. La vision périphérique est généralement normale et l'utilisation de loupes permet la lecture. L'acuité visuelle ne peut être prédite à partir de l'aspect de la macula.

 

Dans les formes typiques, l'électro-oculogramme est généralement anormal même chez les patients asymptomatiques. L'angiographie en fluorescence, la visualisation de l'épithélium pigmentaire en autofluorescence, l'OCT (optical coherence technology), et l'électrorétinographie multi-focale peuvent apporter des informations utiles au diagnostic. Des mutations dans le gène VMD2, localisé en 11q13, ont été associées avec la maladie de Best. A ce jour, il n'existe pas de traitement spécifique.

 

Auteurs : Dr D. Besch et Prof. E. Zrenner (janvier 2005).

 

La maladie de Stargardt

La maladie de Stargardt est une dystrophie maculaire s'entourant progressivement de taches périphériques flavimaculées, des formes centrales ou périphériques isolées existent également.

 

La baisse d'acuité visuelle bilatérale est précoce dans les formes maculaires et tardive dans les formes périphériques.

 

Elle débute entre 6 et 15 ans et touche les deux sexes. L'examen du fond d'oeil révèle des taches blanches ou jaunâtres autofluorescentes avec des zones d'atrophie ; la papille et les vaisseaux sont normaux. La vision des couleurs est d'axe rouge-vert, le champ visuel confirme l'atteinte maculaire, l'électrorétinogramme et l'électro-oculogramme sont perturbés. L'angiographie met en évidence un silence choroïdien et une imprégnation rapide des taches blanches. D'origine génétique, la forme autosomique récessive est située sur le chromosome 1 (1p21-p13) et la forme dominante, plus rare, sur les chromosomes 6 (6q11-q15) et 13 (13q34).

 

L'examen histologique montre une accumulation pathologique de lipofuscine dans les cellules de l'épithélium pigmentaire. L'évolution se fait vers une dégénérescence maculaire atrophique. Il n'y a pas de traitement pouvant arrêter l'évolution de cette affection hérédo-dégénérative mais la rétine périphérique reste fonctionnelle tout au long de la vie et permet une autonomie.

 

Auteur : Dr O. Roche (janvier 2002).

 

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La Neuropathie optique héréditaire de Leber

La Neuropathie optique héréditaire de Leber est due à des mutations de l'ADN mitochondrial maternel du patient, cet ADN venant exclusivement de sa mère à cause de l'absence de mitochondries dans les spermatozoïdes paternels.

 

On en trouve en revanche dans les ovules féminins. La transmission n'est donc pas mendélienne. On a constaté une pénétrance variable de la pathologie, peut-être en rapport avec l'imprégnation androgénique et la consommation tabagique. Différentes auteurs ont décrit 18 mutations différentes qui peuvent être isolées ou associées entre elles.Quelques cas isolés ont tout de même été décrits.

 

L'âge moyen est de 27 à 34 ans, bien qu'on ait décrit des extrêmes entre 1 et 70 ans. Tout commence par un perte de la vision centrale, un scotome, sans aucune douleur. L'évolution de la maladie peut se faire soit vers la perte progressive de la vision en parfois deux ans, soit vers une cécité brutale ou vers une amélioration spontanée. Ainsi l'atteinte de la paire de nucléotides 14484 s'accompagne d'amélioration dans 37% des cas (au bout de 16 mois), alors que la mutation de la paire de nucléotides 11778 s'associe généralement à une cécité.

 

Aucun traitement n'existe. On espère qu'un jour on pourra utiliser la thérapie génique à un stade précoce, avant l'atrophie optique définitive.

 

  • Un document complet sur La Neuropathie optique héréditaire de Leber est disponible au fomat pdf (269 kb) - Télécharger

 

La rétinite pigmentaire

La rétinite pigmentaire (RP) est une dystrophie héréditaire de la rétine due à une perte des photorécepteurs et caractérisée par des dépôts pigmentaires visibles au fond d'oeil.

 

La prévalence de la RP non syndromique est estimée à 1/4000. La forme la plus fréquente de RP est dite à bâtonnets prédominants (rod-cone dystrophy), débutant par une cécité nocturne, suivie d'un rétrécissement progressif du champ visuel périphérique en conditions diurnes qui aboutit finalement à une cécité après plusieurs décennies d'évolution.

 

Certaines formes extrêmes peuvent évoluer rapidement sur deux décennies ou au contraire avoir une progression lente n'entraînant jamais de cécité. Dans quelques cas, c'est une dystrophie rétinienne mixte dite à cônes prédominants ou cone-rod dystrophy, où la baisse d'acuité visuelle prédomine sur l'atteinte du champ visuel. La rétinite pigmentaire est généralement non syndromique mais peut aussi faire partie de syndromes très variés dont le plus fréquent est le syndrome de Usher. A ce jour, 45 gènes/locus ont été identifiés dans la RP non syndromique (liés aux formes de transmission autosomique dominante, autosomique récessive, liée à l'X et digénique).

 

Le diagnostic clinique est fondé sur la présence d'une cécité nocturne et d'une atteinte périphérique du champ de vision, de lésions au fond d'oeil, d'un faible voltage du tracé à l'électrorétinogramme, et sur l'aggravation progressive de ces symptômes. Un diagnostic moléculaire peut être réalisé pour certains gènes, mais n'est généralement pas effectué en raison de la grande hétérogénéité génétique de la maladie. Un conseil génétique est toujours recommandé.

 

Actuellement, en l'absence de traitement permettant de freiner l'évolution de la maladie ou de restaurer la vision, le pronostic visuel reste mauvais. L'approche thérapeutique consiste pour l'instant à ralentir le processus dégénératif à l'aide d'une protection solaire et d'une vitaminothérapie, à traiter les complications (cataracte et oedème maculaire), et à aider les patients à faire face à l'impact social et psychologique de la cécité. Cela étant, des perspectives thérapeutiques tendent à émerger d'une recherche intensive (thérapie génique, neuroprotecteurs, rétine artificielle).

 

Auteur : Dr C. Hamel (octobre 2006)*. D'après Retinitis pigmentosa. Orphanet J Rare Dis. 2006;1:40.

 

  • Un document complet sur la rétinite pigmentaire, réalisé par Orphanet, est disponible au fomat pdf (446kb) - Télécharger

 

Le rétinoschisis

Le rétinoschisis lié au sexe est une affection oculaire caractérisée par une lésion maculaire kystique bilatérale au niveau du pôle postérieur rétinien, associée, dans un peu plus d'un tiers des cas, à un soulèvement rétinien bulleux de la périphérie rétinienne.

 

Ce soulèvement périphérique ou schisis peut être accompagné de voiles et de condensations vitréennes pré-rétiniennes. Il s'agit d'une maladie d'origine congénitale secondaire à un clivage anormal de la rétine au niveau de la couche la plus interne de la rétine.

 

La fréquence est estimée à 1/28 000 dans le Nord de la France et à 1/17 000 en Finlande. Les lésions existent à la naissance ou apparaissent dans les premières années de la vie. Leur évolution est lente, et si les lésions périphériques ont tendance à s'effacer et même à disparaître avec le temps, la lésion centrale évolue vers une atrophie et la vision s'altère lentement avec l'âge pour donner une acuité visuelle médiocre après la cinquième décennie. La maladie est transmise suivant un mode récessif lié au sexe, le gène est localisé sur le chromosome X (Xp22.2-p22.1), et de multiples mutations ont été identifiées.

 

La physiopathogénie n'est pas encore élucidée. Il n'y a pas de traitement dans la forme simple, mais les complications sévères telles que les tractions rétiniennes majeures, donnent lieu à des hémorragies, des déchirures et des décollements rhegmatogènes qui sont à traiter par photocoagulations au laser.

 

Auteur : Dr B. Puech (mai 2004)

 

Le syndrome de Bardet-Biedl

Le syndrome de Bardet-Biedl (SBB) se caractérise par une obésité, une rétinopathie pigmentaire, une polydactylie postaxiale, un hypogénitalisme (surtout chez les sujets masculins), une atteinte rénale et des difficultés d'apprentissage pouvant aller jusqu'à un retard mental modéré.

 

La prévalence du SBB est de 1 sur 100 000 à 1/160 000 pour les populations d'Europe et d'Amérique du Nord. Elle est beaucoup plus fréquente dans certaines populations isolées comme les populations bédouines du Koweït où elle est estimée à 1/13 500. La perte visuelle progressive se manifeste généralement avant l'âge de 7-8 ans.

 

Les signes cliniques peuvent être variables, par exemple la polydactylie et/ou l'obésité peuvent être absentes dans certains cas. Les problèmes rénaux sont variés et présents pour une part importante des patients. Diabète et hypertension sont également des manifestations fréquentes se rajoutant au reste du tableau clinique. Le SBB se transmet sur le mode autosomique récessif. Il existe une grande hétérogénéité génétique puisque 12 gènes responsables de cette affection ont été identifiés (BBS 1 à 12 ). Les gènes BBS codent pour des protéines impliquées dans le développement et la fonction ciliaire (cils dits primitifs, trouvés dans un nombre importants de cellules de l'organisme et assurant de nombreuses fonctions). Le diagnostic se fait dans l'enfance lorsque au moins quatre des signes suivants sont présents : dystrophie rétinienne, polydactylie, problèmes rénaux, surpoids, difficultés d'apprentissage ou hypogénitalisme.

 

Le diagnostic prénatal par la biologie moléculaire n'est réalisable que si la mutation du cas index a été identifiée. Le traitement est symptomatique. La prise en charge du handicap visuel, souvent sévère, doit être considérée dans la prise en charge globale de l'enfant et de l'adulte. La prise en charge de l'obésité avec au minimum des règles hygiéno-diététiques et un suivi spécialisé si l'obésité est importante sont nécessaires. Une surveillance régulière de la fonction rénale s'impose ainsi qu'un dépistage ou une prise en charge précoce d'un éventuel diabète ou d'une hypertension artérielle associés.

 

Auteur : Pr. H. Dollfus (novembre 2006)